丁健，1953年2月出生于上海。分别于1978年、1983年、1991年毕业于江西医学院、中国医科大学 和日本九州大学，获医学学士、硕士和博士学位。1992年归国进入中国科学院上海药物研究所工作至 今，历任副研究员、研究员、博士生导师、课题组长、所学术委员会副主任、国家新药筛选中心主任 、副所长；现任所长、国家新药研究重点实验室主任；兼任Acta Pharmacol Sin主编以及国际SCI杂志 Cancer Biol Ther、Eur J Pharmacol、J Ethnopharm编委。 

        丁健研究员从事肿瘤药理学研究，主要研究领域为抗肿瘤新药研发和作用机制研究。在包括TIPS、 
Cancer Res、Oncogene、Clin Cancer Res、Mol Cancer Ther、Mol Pharmacol、PLoS One等著名杂志 在内的SCI学术杂志上发表论文130多篇；获授权或受理国内外专利50余项；曾获国际DebioCCRF一等 奖，国家科技进步奖二、三等奖，上海市自然科学奖一等奖、上海市科技进步奖一等奖，国家重点基 础研究发展计划（“973”计划）先进个人，上海市十大科技精英，吴阶平医学研究奖保罗·杨森药 学研究一等奖。培养博士生和博士后50余名，多名研究生获美国AACR Scholarin Training Award、 中国科学院院长特别奖、施维亚青年药理学奖、全国百篇优秀博士论文等。丁健研究员的主要学术贡 献如下。 

一、创新性抗肿瘤药物研发 

        丁健研究员作为主要发明者之一，研发的具有自主知识产权的1个候选新药正在II期临床试验阶段、4 个正在进行临床前研究。

 1.沙尔威辛（SAL） 从药用植物红根草获得的先导经结构修饰产生的全新结构抗肿瘤候选新药，新型拓扑异构酶II（Top2 ）抑制剂。特点为：选择性抑制肺癌、胃癌等人实体瘤，抗肿瘤多药耐药并抑制人乳腺癌肺转移。临 床I期研究表明，SAL毒副作用较小，特别对骨髓造血系统影响轻；入组28例患者有16例同时进行了疗 效初评，其中13例仅用一个疗程病情稳定；II 期临床试验正在进行。 

2.LP 在Top1抑制剂喜树碱母核9位和10位引入烯丙基和羟基获得新衍生物Chimmitecan的基础上，合成的前 药9烯丙基10哌啶基哌啶甲酰氧基喜树碱（LP）。LP及其活性产物Chimmitecan具有显著优 势：合成与制备工艺简洁高效，溶解性好，Top1抑制力强，抗肿瘤作用强，抗多药耐药活性高，在敏 感瘤种上具有特色。研究工作被Clin Cancer Res选为封面文章。LP的临床前研究工作已基本完成， 即将申报临床试验。

 3.Y31 mTOR特异性抑制剂雷帕霉素的新衍生物，突出特点是溶解性增加、口服生物利用度提高、肿瘤组织分 布上升，对人横纹肌肉瘤、前列腺癌、卵巢癌等具有更强的体内抗肿瘤作用。临床前研究作正在进 行。 

4.JG6 硫酸寡糖JG6是乙酰肝素酶抑制剂JG3的修饰品，显著抑制乙酰肝素酶、ErbB2 和cMet，是多靶点抗肿 瘤候选药物。JG6在体内外明显抑制肿瘤新生血管生成和转移，临床前研究正在进行。

 5.AL3810 新小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，强效抑制KDR、Flt1、PDGFR、FGFR1、cKit等酪氨酸激酶。 L3810阻断生长因子激活的信号转导通路并减少新生血管形成；对多种人肿瘤细胞株显示良好的体外 抗肿瘤作用；特别是对人肝癌及胰腺癌裸小鼠移植瘤显示出显著的实验性治疗作用。临床前研究正在 全面开展。 

二、抗肿瘤作用机制研究 

        丁健研究员对十多个自主研发的抗肿瘤候选药物进行了深入系统的细胞和分子作用机制研究，取得了 若干重要发现，对推动我国抗肿瘤药物的基础和应用基础研究作出了突出贡献。

         1.沙尔威辛  阐明SAL是一种新的非DNA嵌入型Top2抑制剂，抑制DNA的再连接并捕获可切割复合物，造成DNA双链断 裂；首次证实Top2抑制剂的分子作用位点是Top2的ATP结合口袋；发现SAL诱导活性氧的产生在其引起 Top2抑制、DNA损伤、抗多药耐药以及肿瘤细胞黏附抑制等细胞效应中发挥中心作用；发现SAL诱导活 性氧激活ERK 和p38 MAPK、抑制β整合素的配体亲和力及人乳腺癌细胞的黏附能力，是其抗转移的核 心机制；揭示转录因子cJun早期激活是导致SAL下调mdr1基因的关键因子；阐明SAL抑制修复通路关 键分子DNAPK催化亚基的活性和表达，抑制DNA修复的作用；SAL还损伤端粒、抑制端粒维持因子TRF2 ，导致端粒缩短。因此，SAL是以Top2为主要作用靶点的多靶点抗肿瘤药物。

         2.乙酰肝素酶抑制剂JG3 乙酰肝素酶介导新生血管生成和肿瘤转移，是重要的抗新生血管生成和抗肿瘤转移靶点。寡糖JG3是国 际上第二个被报道的乙酰肝素酶抑制剂，通过与酶分子中KKDC和QPLK活性区域结合，竞争性抑制乙酰 肝素酶及其驱动的肿瘤侵袭和bFGF释放；并灭活bFGF受体、抑制ERK1/2磷酸化。该研究不仅首次证明 了乙酰肝素酶分子的有效药物作用位点，还阐明了JG3抑制抗新生血管生成和抗肿瘤转移的分子机制。

         3.阐明Top2为藤黄酸、MFTZ1和R16的作用靶点及其作用方式 

（1）藤黄酸是我国传统中药藤黄的主要活性成分，目前正在进行II期抗肿瘤临床试验。藤黄酸细胞内 的作用靶点为Top2，具有以下特点：抑制Top2的催化活性但不捕获和稳定Top2DNA切割复合物；下调 Top2α将减弱其诱导细胞凋亡和抗增殖作用；藤黄酸直接与Top2的ATP酶结构域结合，抑制ATP的水解 及DNA的切割。 

（2）MFTZ1是从链霉菌培养物中分离获得的新型大环内酯化合物，具有广谱抗肿瘤作用。MFTZ1是  新型非嵌入型Top2毒剂，直接结合于Top2的ATP酶结构域，强烈抑制Top2的DNA松弛与去连环作用，强 度与经典Top2毒剂依托泊甙相当；MFTZ1诱导Top2依赖性DNA双链断裂和凋亡。 
（3）氨萘菲特的抗肿瘤临床试验因其引起不可预测的毒性反应受到限制。R16是氨萘菲特的新修饰物 ，因消除了毒性位点而避免了该不可预测的毒性反应。R16显示比亲本氨萘菲特更强的抗肿瘤作用；首 次发现R16结合于Top2的ATP酶结构域，并以Top2依赖的方式诱导DNA双链断裂、细胞周期阻滞和凋亡， 揭示了R16 和氨萘菲特的作用机制。 4.阐明了数个血管生成抑制剂的作用方式 
抑制肿瘤新生血管生成是重要的抗肿瘤新策略。丁健研究员发现并阐明了数个肿瘤新生血管生成抑制 剂并阐明其机制。其中，来源于金钱松树皮的土槿皮醋酸（PAB）的新生血管生成抑制作用显著。PAB 是新型微管抑制剂，阻滞细胞于G2/M期、诱导内皮细胞收缩和细胞间隙产生、破坏微管和肌动蛋白骨 架的同时促进肌动蛋白应急纤维形成。这些效应是由于PAB作用于新的微管作用位点所致。PAB的新生 血管生成抑制作用与其刺激蛋白酶体加速HIF1α蛋白降解、下调靶基因VEGF的转录和蛋白分泌紧密 相关，是一条全新的新生血管生成抑制通路；以此为基础，首次发现转录因子cJun的非转录功能以 及HIF1α新的调控方式：cJun通过与HIF1α蛋白的ODD结构域结合，防止HIF1α被泛素化，稳 定HIF1α蛋白。