何梁何利基金

张明杰

张明杰，男，1966年9月生于浙江省鄞县(现鄞州区)。复旦大学化学系本科毕业，加拿大卡尔加里大学博士。于1995年在香港科技大学组建实验室，现为港科大生命科学部讲座教授。

      张明杰教授的研究领域主要侧重于两个方向：一、架构蛋白在构建神经信号传导复合体中的结构与功能。二、以神经细胞为体系研究调控细胞极性的建立与维持的蛋白复合体的作用机制。始终致力于将现代结构生物学、生物化学、分子及细胞生物学技术有机地结合在一起，并成功地利用这些集成手段阐明了众多极具挑战性的关键问题。在国际权威杂志上发表过百篇高质量论文，其中以通讯作者发表Science 2篇，Cell 2篇, Mol Cell 5篇, Nat Struct & Mol Biol 5篇, PNAS 4篇,EMBOJ 5篇。这些杰出的研究成果使其成为现代结构生物学领域中公认的具影响力的科学家之一，多次受邀在高水平国际会议中发表演讲，参与多种国际学术活动 (如被聘为HFSP等国际科研基金及国际核心刊物的评审，组织国际会议等)，并屡次获奖 (如2006国家自然科学奖)。其研究拓展了我们对神经发育及信号传导等基础生物学问题的理解，同时对于阐述许多神经系统疾病（如中风，神经系统紊乱性疾病，遗传性耳聋及失明）的发病机理也大有裨益。与此同时，张教授极其注重对下一代科学家的培养，共培养了十多名博士、博士后，大部分已经在世界各地拥有独立的科研队伍。篇幅所限，下面仅列出其部分成果：

      一.    架构蛋白在构建神经信号传导蛋白复合体中的作用。

      1.1: 含PDZ 结构域架构蛋白在构建神经信号传导蛋白复合体中的作用。
PDZ结构域蛋白在神经信号传导复合体的整合、膜受体的聚集以及维持神经元极性起关键作用。张课题组首次揭示了PDZ结构域形成PDZ异二聚物的理论根据；系统研究了PDZ/靶物相互作用的分子机理及调节机制；发现并优化了可以与PDZ结合以期用于中风治疗的小分子化合物。该系列研究工作奠定了张教授在PDZ架构蛋白领域中的国际领先地位。张教授在其受邀于Acc Chem Res 上发表的综述中系统性的总结了这一系列的工作。

      1.2: 提出并证明了"多结构域蛋白的各个结构单元并不是简单的佛珠式串联，而是相互作用形成具有独特生物功能的超结构域"的理论。

      张课题组在对PSD95,SAP97,GRIP1,X11,CASK,syntrophin,Par-3, INAD 等PDZ蛋白的研究中发现，二个或以上的PDZ结构域紧密结合形成一个超模块，进而整合多种信号传导分子（如蛋白及多种磷酸酯) 来进行信号传导及细胞极性控制等胞内活动。该系列研究表明多结构域构架蛋白的各个结构域不是简单的佛珠式串连，而是相互作用形成具有独特生物功能的超结构域，在信号传导蛋白复合体的静态整合上及信号传导过程的动态调节上行使功能。该理论受到了领域内的高度关注，张教授2009年获Nature Review Neuroscience之邀，撰写综述文章 “突触信号传导复合体的构建及动态调节过程中的超结构域”。

      二.    神经细胞极性相关蛋白复合体的结构与功能

      2.1: PDZ结构域对膜磷酸酯的结合及其在细胞极性调控中的功能。
      张课题组发现Par3 PDZ2可高强度结合含磷脂酰肌醇膜，这一作用对于细胞极性的建立非常关键。而脂质磷酸酶PTEN与Par3 PDZ3结构域直接结合，使Par-3成为在细胞极化过程中整合脂酰肌醇信号传导过程的一个理想架构蛋白。在哺乳动物基因组中一大部分PDZ蛋白可结合含磷脂酰肌醇膜结构，证明结合脂质是PDZ结构域的第二大普遍的作用模式。

      2.2: 细胞极性及与疾病相关的PDZ架构蛋白
      遗传性耳聋综合症(Usher syndrome)的发病主要是由于高度极化的内耳绒毛细胞中，PDZ架构蛋白harmonin及其一系列作用蛋白所构建的Usher复合体中某些蛋白的突变而导致。张课题组对此进行了详细及系统的研究，评估了Usher蛋白突变对构建蛋白复合体的影响。在短短的2年有关这一课题发表了一篇Science, 3篇PNAS论文，成为这一领域的领先者之一，对理解该疾病的发病机理迈出了重要的一步。最近受邀在Physiology上为该领域撰写综述。

      2.3: 神经极性的分子机制：轴突的导向
      在发育的大脑中，由多种导向分子及其受体介导的定向性的轴突迁移对于神经网络的构建至关重要。为了阐述UNC5及DCC受体在信号传导过程中的分子基础，张课题组解析了UNC5b的晶体结构 (该家族中首个三维结构),发现它由三个不同的结构域形成自抑构象从而调节其生物学功能。同时系统性研究了DCC及UNC5的信号传导机制；阐述了DCC和myosin X相互作用的结构基础；解释了DCC和ERK的晶体结构。

      2.4：胞内蛋白的非对称分布及细胞极性
      极化的细胞需要生物大分子在胞内非对称分布，通过驱动蛋白调控的蛋白传输而达成。张课题组通过对驱动蛋白与被传输蛋白的结构及生化特性研究，阐述驱动蛋白如何识别并传输多种货物蛋白，为理解驱动蛋白调节传输过程提供了重要依据。近来他们所解析的Myosin VI/Dab2的复合体结构，揭示了这类驱动蛋白随结合货物蛋白而二聚，从而保持其驱动的持续性。此概念性突破的工作发表在2009年Cell。近两年，张课题组在肌动蛋白对被输送货物的识别上做了一系列进一步的研究。他们系统性地研究了Myosin VIIa以及Myosin X对货物特异性的识别及调控。发表了一系列高水平的论文，成为该领域的领先者之一。

      2.5: 首个非syntaxin SNARE 蛋白Ykt6的结构与功能研究
      神经蛋白传输过程的另一个重要课题是囊泡传输与融合。2001年张课题组首次在 Science上报道了non-syntaxin SNARE蛋白Ykt6p longin结构域的溶液结构，并揭示了Ykt6p活性的调节机理。证明Nyv1是longin SNARE是SNARE 中的一员，并在研究囊泡传输与AMPA受体在神经突触的定位中取得了一系列重要成果。最近又发现后修饰连接的脂质除了能将Ykt6蛋白锚定在膜上外，还能直接调控蛋白活性，显著扩宽了对蛋白脂质修饰的理解，此发现对蛋白脂质化功能研究有深远影响。

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